科学家揭示消化道细菌在预防1型糖尿病中的作用

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一项新的哈佛大学研究发现,一种能够抵抗1型糖尿病和其他自身免疫性疾病的保护基因通过改变肠道微生物群来发挥其胰腺屏蔽作用。 / em

保持免疫系统的平衡是不容小觑的。它必须保持敏锐的警惕,发现和解除外来侵略者的攻击,并且足够聪明地识别人体自身的组织和器官,以免他们受到误导的攻击 - 一种被称为自体免疫的错误反应。

控制免疫系统的一些主要工具是由一组监护基因(人类中的人类白细胞抗原(HLA)和小鼠中的主要组织相容性复合物(MHC))编码的细胞表面上的微小蛋白质。科学家早就知道HLA / MHC基因的某些常见变体可以预防一系列自身免疫性疾病,特别是1型糖尿病。

然而,他们调控的这些基因和微小细胞蛋白质如何产生免疫调节效应仍然笼罩在神秘面纱之中。现在,哈佛医学院科学家领导的一项研究表明,至少有一种基因具有保护作用,这种作用被数以万亿计的肠道细菌统称为肠道微生物群。

美国国家科学院院刊发表的研究小组的实验表明,尽管窝藏了强大的监护基因,小鼠在出生后不久接受抗生素治疗,或者如果在出生后立即接受抗生素治疗,会出现严重的胰腺炎症--1型糖尿病的前兆无菌环境。

新的发现表明,肠道细菌是自身免疫和胰腺细胞功能的有力催化剂,并且肠道微生物群中的摄动会沉淀糖尿病。这些结果还为免疫调节疗法开辟了一条途径,旨在维持肠道微生物群的细菌平衡。

“我们相信,我们的研究结果不仅提供了一个长期秘密的线索,而且还提高了改变肠道平衡的物质或环境影响可以调节有力保护基因的影响并塑造疾病风险的可能性,”Diane Mathis说。与HMS微生物学和免疫生物学系的两位教授Christophe Benoist共同领导了这项研究。

研究人员警告说,小鼠和人类之间存在重要的生理差异,并强调需要进一步的研究来明确肠道细菌如何影响基因活性和自身免疫攻击胰腺的风险。

然而,他们表示,他们的结果突出了肠道在适当免疫功能中的作用,并指出肠道微生物群的适当发展中存在一个关键窗口 - 肠道内充满各种细菌的时间。

“我们的发现需要在进一步的实验中证实,”Mathis说。 “然而,我们的结果有力地说明了早期抗生素暴露可以调节疾病风险,并且在关键发育阶段避免或至少最小化婴儿和孕妇的抗生素治疗可能是一个好主意。”

1型糖尿病是一种估计会影响超过120万美国人的疾病,其特征是胰腺产生胰岛素的细胞功能障碍。这种情况会导致体内糖分积聚,随着时间的推移,会对心脏,肾脏,眼睛和大脑造成严重伤害。与更常见的2型糖尿病不同,这种2型糖尿病由于体重过重,肥胖和大多数中年人和老年人饮食而发展,1型糖尿病倾向于打击年轻人和儿童。

在这项研究中,研究人员与育成自发发展糖尿病的小鼠合作,这是研究该疾病的典型动物模型。然而,这个特定的小组也被培育携带早期研究中显示的保护性基因变体,以避免1型糖尿病,尽管动物对该疾病有高度的易感性。

当在生命的头六周用抗生素治疗时,尽管携带了监护基因,小鼠继续发展胰腺炎症,这是1型糖尿病的前兆。晚年使用抗生素治疗 - 出生后6到10周 - 不会导致糖尿病的保护功能丧失。研究人员说,观察结果表明,新生儿肠道内有各种细菌接种的时期。他们补充说,通过施用抗生素来干扰这一过程似乎会破坏肠道微生物群的平衡,从而导致遗传保护的丧失。

有趣的是,父亲传递保护基因的小鼠继续发展糖尿病。然而,从他们的母亲那里继承了一个监护人基因拷贝的小鼠是抗性的。该观察强调了将新生儿暴露于母亲的微生物群中的关键保护作用,其在出生时传递。

研究人员发现,母亲在分娩前10天给予抗生素的小鼠失去了遗传保护,并且继续发展为胰腺炎症。出生时具有保护性基因但在无菌笼中饲养且在早期发育期间被剥夺细菌暴露的小鼠从未获得肠道微生物平衡和疾病保护。这些动物通常在糖尿病小鼠中出现严重的胰腺炎症。研究人员说,这一观察结果进一步强调了早期环境暴露于免疫系统正常发育的各种病菌的重要性。研究人员指出,这一发现与所谓的卫生假设也是一致的,该假设认为儿童早期感染的数量下降以及儿童早期缺乏足够的细菌接触可能会加重一个人一生中过敏和自身免疫性疾病的风险。然而,研究人员警告说,这一联系尚未得到证实。

在最后一组实验中,研究团队在没有保护基因的糖尿病易感小鼠中使用携带监护基因的小鼠获得的粪便进行粪便移植。移植后,易患糖尿病的小鼠表现出显着降低的胰腺细胞炎症并且不发展糖尿病 - 这一发现进一步证实了肠道细菌作为疾病的强效调节剂的作用。

共同调查人员包括Michael Silverman,Lindsay Kua,Alessandro Tanca,Mauro Pala,Antonio Palomba,Ceylan Tanes,Kyle Bittinger和Sergio Uzzau。

这项工作得到了JPB基金会的支持,来自Howalt家族的一份礼物,儿科传染病协会奖学金,青少年糖尿病研究基金会奖学金,儿童健康研究中心K12奖,国家卫生研究院赠款和国家科学奖基金会奖学金。

出版物:Michael Silverman等人,“保护性主要组织相容性复合体等位基因通过在个体发育早期形成肠道微生物群来预防1型糖尿病”,PNAS,2017; 9671-9676,doi:10.1073 / pnas.1712280114

来源:HMS通讯公司Ekaterina Pesheva