麻省理工学院研究人员公布了一种新的停止脑肿瘤的策略

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“用于治疗脑癌的特异性或靶向抑制剂非常少。真正迫切需要新疗法和新想法,“麻省理工学院副教授Michael Hemann说。这幅图像的背景显示纳米颗粒(红色)被胶质母细胞瘤摄入大脑(绿色)。核DNA是蓝色的;肿瘤相关巨噬细胞白色。图片:国立癌症研究所/耶鲁癌症中心。

em通过切断癌细胞依赖的过程,麻省理工学院的研究人员已经确定了一种可能的停止脑肿瘤的新策略。 / em

麻省理工学院的生物学家发现了一种基本的机制,可以帮助称为胶质母细胞瘤的脑肿瘤大举增长。在小鼠阻断这种机制之后,研究人员能够阻止肿瘤生长。

研究人员还确定了一种遗传标记,可用于预测哪些患者最有可能从这种治疗获益。胶质母细胞瘤通常用放疗和化疗药替莫唑胺治疗,这可能延长患者的寿命,但在大多数情况下不能治愈。

“用于治疗脑癌的特异性或靶向抑制剂非常少。真正迫切需要新疗法和新想法,“麻省理工学院生物学副教授,麻省理工学院Koch综合癌症研究所的成员迈克尔赫曼说,他是这项研究的资深作者。

阻断新发现过程中涉及的关键蛋白的药物已经存在,并且至少有一种药物正在临床试验中用于治疗癌症。然而,这些抑制剂中的大多数不会穿过血脑屏障,将脑与循环血分开,并阻止大分子进入大脑。麻省理工学院的研究小组希望开发可以穿越这种屏障的药物,可能是将它们包装成纳米颗粒。

该研究出现在 em Cancer Cell / em 9月28日,是赫曼实验室之间的合作; Jacqueline Lees,科赫研究所副主任以及弗吉尼亚和D.K.路德维格癌症研究教授;和麻省理工学院教授,​​科赫研究所成员Phillip Sharp。该论文的主要作者是前麻省理工学院博士后Christian Braun,最近的博士学位Monica Stanciu和研究科学家Paul Boutz。

拼接太多

几年前,Stanciu和Braun想出了使用称为shRNA的屏幕类型来寻找参与成胶质细胞瘤的基因的想法。该测试涉及使用短链RNA来阻断特定基因的表达。使用这种方法,研究人员可以关闭数以千计的不同基因,每个肿瘤细胞一个,然后测量对细胞存活的影响。

来自这个屏幕的顶级命中之一是称为PRMT5的蛋白质​​的基因。当这个基因被关闭时,肿瘤细胞停止生长。先前的研究已经将高水平的PRMT5与癌症联系起来,但是该蛋白质是一种可以作用于数百种其他蛋白质的酶,因此科学家们不确定它是如何刺激癌细胞生长的。

进一步的实验中,研究人员分析了PRMT5受到抑制时受影响的其他基因,导致他们推测PRMT5使用特殊类型的基因剪接刺激肿瘤生长。需要基因剪接来剪出称为内含子的信使RNA部分,在基因被复制到mRNA后不需要。

2015年,夏普实验室的Boutz和其他人发现,即使人类mRNA链中的10%至15%的成熟,仍然有1至3个“被扣留的内含子”。由于这些内含子,这些mRNA分子不能离开细胞核。

“我们认为这些股基本上是一个mRNA库。你有这些非生产性亚型坐在原子核中,唯一能让他们不被翻译的东西就是一个内含子,“布劳恩说,他现在是慕尼黑路德维希马克西米利安大学的医学家。

在这项新研究中,研究人员发现PRMT5在调节这种类型的剪接中起着关键作用。他们推测神经干细胞利用高水平的PRMT5来保证有效的剪接,从而保证增殖基因的表达。 “随着细胞向成熟状态转变,PRMT5水平下降,内含子水平升高,与增殖相关的信使RNA卡在细胞核中,”Lees说。

当脑细胞发生癌变时,PRMT5水平通常被加强,增殖相关mRNA的剪接得到改善,最终帮助细胞无法控制地生长。

预测成功

当研究人员阻止肿瘤细胞中的PRMT5时,他们发现细胞停止分裂并进入休眠,不分裂状态。 PRMT5抑制剂也停止了植入小鼠皮肤下的成胶质细胞瘤肿瘤的生长,但是由于穿过血脑屏障的困难,它们在位于脑中的肿瘤中不起作用。

与许多现有的癌症治疗不同,PRMT5抑制剂似乎不会导致严重的副作用。研究人员认为这可能是因为成熟细胞不像PRMT5功能上的癌细胞那样依赖。

该研究结果揭示了为什么研究人员之前发现PRMT5是癌症治疗的潜在靶点,Omar Abdel-Wahab说,他是Memorial Sloan Kettering癌症中心人类肿瘤和发病机制项目的助理成员,他没有参与研究。

Abdel-Wahab说:“PRMT5有很多作用,直到现在,还不清楚对癌症的贡献真正重要的途径是什么,”Abdel-Wahab说。 “他们发现,其中一个关键贡献在于这种RNA剪接机制,此外,当RNA剪接被破坏时,关键途径被禁用。”

研究人员还发现了一种生物标志物,可以帮助识别最有可能受益于PRMT5抑制剂的患者。该标记是作为PRMT5剪接活性的辅因子的两种蛋白质的比例,并揭示PRMT5在这些肿瘤细胞中是否参与剪接或某些其他细胞功能。

“当你考虑临床试验时,这变得非常重要,因为如果50%或25%的肿瘤会有一些反应,而其他的则不会,你可能没有办法将它瞄准那些可能有特定效益。 Hemann说,试验的整体成功可能会因不了解谁会做出反应而受到损害。

麻省理工学院团队正在研究PRMT​​5在包括肺部肿瘤在内的其他类型癌症中的潜在作用。他们还希望能够鉴定出他们发现的剪接过程中涉及的其他基因和蛋白质,这些基因和蛋白质也可以成为良好的药物靶标。

研究人员说,这个项目由来自几个不同实验室的学生和博士后率先提供,这是MIT和科赫研究所发现的合作精神和“科学创业精神”的典范。

“我认为这真的是麻省理工学院是一个自下而上的地方的典型例子,”Lees说。 “学生和博士后对不同的想法感到兴奋,他们坐在对方的研讨会上,听到有趣的事情并将它们拉在一起。这真是麻省理工学院年轻人创造力的一个很好的例子。他们无所畏惧。“

该研究由麻省理工学院路德维格分子肿瘤学中心,Kathy研究所前沿研究计划,Kathy和Curt大理石癌症研究基金,国家卫生研究院和国家癌症研究所科赫研究所支持(核心)资助资助。 。

出版物:Christian J. Braun等人,“肿瘤基因转录产物内调节性内含子的协调拼接在恶性胶质瘤中创造可利用的易感性”,Cancer Cell,2017; DOI:10.1016 / j.ccell.2017.08.018

来源:麻省理工学院新闻Anne Trafton